CADD(计算机辅助药物设计)里的分子对接(docking)是药物设计人员最常使用的功能。据我所知，有不少人会将计算结果的打分值(Scoring)作为分子好坏的标准。

  对接的打分结果和活性（IC50，Kd，EC50）无关，也不能用来对分子的好坏进行排序，仅能作为富集分子的工具

  Docking因为其打分函数不准确以及采样不足限制了这种方法的精度。比如基于分子动力学的MM/PB(GB)SA?

  这也和其他业内专家的观点一致，“对于MM/PB(GB)SA的预测能力是不做预期的”

  FEP、TI以及MM/PB(GB)SA都是常用的，关于FEP/TI【自由能专题1：原理与方法】文章中是这样介绍的：

  自由能微扰法：Free Energy Perturbation (FEP) 和热力学积分法：Thermodynamic Integration (TI)。这类方法从原理上来讲比较严格，计算结果也较为准确，但需要长时间的数据采集，对计算体系有严格的限制，只能适合较为简单，而且这类方法一般只能计算两个配体之间，因此在以往的药物设计中的应用受到了很大的限制,但是得益于近些年计算机性能的迅猛发展，。

  TI 是对FEP的模拟数据的另一种分析方法，分子动力学模拟的轨迹和能量数据，经过FEP或TI分析，计算出过程的自由能变。而 TI 的缺陷在于，其原理上难以分析通过REST2等增强采样方法获得的数据，因此限制了在结合模式复杂、口袋柔性大的复合物等场景的应用。。

  随后，FEP方法在学术界得到了进一步的应用，比如耶鲁大学William L. Jorgensen教授在20世纪初开始，发表了多篇运用FEP方法辅助Xa因子抑制剂/非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂研发的文章。

  不过，受制于，始终没在制药工业界获得广泛的运用。随着力场、采样算法、算力等方面的发展，薛定谔公司在2014年发布了。

  随后薛定谔公司在2015年的JACS上发表了关于FEP计算预测亲和力的重磅文章(J. Am. Chem. Soc.2015, 137, 26952703)，他们针对8个靶点/199个小分子配体的亲和力进行了预测，并且和实验值作比较，达到了非常高的相关性。下图的虚线 kcal/mol的误差，折算下来是5-10倍的IC50活性差距：

  同时，文章中也对比了对接打分(Glide SP)和MM-GBSA预测的相关性，。

  或许很多人会疑惑和到底啥关系?【CADD 自由能微扰简介】这篇文章给出了详细的解释，由于公式太过复杂，仅截取部分内容，有兴趣的阅读全文哈。

  随着薛定谔上述文章的发表，可被工业界应用的FEP技术引起了各大制药公司的兴趣，2016年的5月和8月，各大制药公司做了多次的FEP研讨会，并将讨论的内容和结论发表在期刊上(J Comput Aided Mol Des,2016, 30, 11391141)。

  上述的制药公司包括：默克/辉瑞/安进/拜耳/强生/诺华/BMS/GSK/福泰

  比如，的科学家利用FEP技术对17个不同五并六元杂环骨架的SYK抑制剂进行预测，并通过实验得到验证，得到了细胞活性提高10倍的化合物(ChemMedChem2016, 11, 217 233)。

  的科学家在JMC上发表了一篇很有意思的文章(J. Med. Chem.2017, 60, 6, 24852497)。为了探索组织蛋白酶L的S2口袋，依据不同的伯胺共构建了3325个分子的化合物库。利用四种办法来进行筛选，分别是①FEP计算(FEP+)，②药物化学家基于之前SAR进行的挑选(MC，Med Chem)，③专家通过结合模式以及相互作用的分析，进行人工挑选(MM，SBDD)，④基于MAB力场优化的对接来预测的分子结合模式，再经过人工挑选(DOMF，Docking)。

  经过实验测试之后的结果，下图更直观。和reference化合物相比，FEP筛选出来的化合物实验结果更好，10个化合物有8个超过reference，远超于其他三种方法。

  的科学家在EED抑制剂的后期优化阶段，利用FEP对苯并二氢呋喃环上7位的R取代基(下图)进行了预测，并通过实验验证，得到了理化性质/细胞活性提高的化合物(Bioorg. Med. Chem. Lett.39 (2021) 127904)。

  的科学家最近发表了的利用FEP加速研发的回顾性文章(J. Chem. Inf. Model.2020, 60, 11, 54575474)。详细的介绍参见【自由能方法及应用(二)结合自由能计算在默克药物研发实践中的大规模前瞻性评估】。这里直接搬运一下部分内容：

  “从2016年到2019年，作者前瞻性地将FEP+应用于个靶点和个化合物系列，进行了超过35,000个独立扰动计算。最终，作者取得了多个化学实体的有效预测，合成和测试了多个预测得到的新颖分子，产生了大量的前瞻性数据，提供了该方法在典型小分子药物发现的实际流程中准确性的详细评估。”

  各大BigPharma已经广泛的、深入的使用FEP功能，FEP计算也已成为药物研发必备工具之一了；那众多的Biotech公司呢？

  就不用说了吧，作为最早推出商用化FEP工具“FEP+”的Biotech，不仅发表了大量的高水平的FEP文章，加速了自由能计算领域的发展;并且在新药项目中，早已把FEP+运用的炉火纯青，并且陆续开发了诸如protein FEP，AL-FEP等研发利器。

  很多Biotech公司()或者BigPharma()和薛定谔合作的项目中，也借助了薛定谔的FEP+等计算工具。

  此外，Aysegul Ozen还介绍了他们验证和部署FEP的情况，目前已经在内部5个项目中成功应用了FEP。

  在STING抑制剂研发过程中，从近2万个分子中，经过相对自由能计算(FEP)预测，最终挑选了200个分子进行合成，并最终获得了临床候选分子SNX281(Youtube，Physics-Driven Discovery of SNX281);SNX281正在进行和K药联用的抗肿瘤一期临床研究。

  自由能微扰(Free Energy Perturbation,FEP)计算可用来。在FEP计算中，分子通过非物理(“炼金术”)途径逐渐转变为结构上紧密关联的类似物。通过对这些互相转化的终态之间的自由能差(G)的计算评估，能够得到与实验值相比约1kcal/mol的预测精度。下图即为相对自由能计算的热力学循环图，也是FEP计算重要的基本原理。

  简单说，就两类：①提升化合物的活性；②保持化合物活性的基础上优化其他成药性质。

  的科学家们在开发脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂的过程中，发现了一个有趣的现象(J. Chem. Theory Comput.2018, 14, 58155822)。抑制剂左右两边片段(下图虚线方框)用FEP预测的准确性是不一样的，左边共32个化合物，相关系数0.79;右边共16个化合物，相关系数只有0.02。

  的科学家在优化PDE2抑制剂的过程中，发现苯环/吡啶环上的取代基大小会影响蛋白质中Leu770的朝向和水分子的有无(下图)，而晶体复合物中的这种细微差别对FEP计算的预测准确性有非常大的影响(Sci Rep.2018 20;8(1):4883.)。

  ①算法和程序方面的因素：力场参数的准确性，采样算法的效率，perturbation scale的设计，些极端情况下的特殊算法稳定性，模拟时长等。

  总之，FEP是个非常好的工具，但是也需要学习、实践如何去用好它，发挥它的最大价值。

  1. 含有小分子的某靶点共晶复合物(最好有，或经过专家复核的高精度对接结果)。

  然后就需要一款能够直接进行FEP计算的了，比如，：薛定谔的FEP+、Cresset的Flare V3;或者，比如分子动力学模拟软件Gromacs。

  Uni-FEP能够能够兼顾CADD专家及药物化学的先导化合物优化需求，提供：

  1. 一站式自动化的蛋白准备、配体准备、计算力场参数、分配电荷、弛豫与平衡体系的全自动工作流的端对端服务，最小化用户工作;

  10. 与Hermite其他功能组成完整的从靶点结构到苗头化合物筛选，再到先导化合物优化的整体解决方案;

  简而言之，作为为国内的FEP计算模块，在设计、等方面储备大量的研发经验，尤其在前面提到的影响FEP计算精度的和方面形成了比较显著的技术壁垒，同时深势科技的产品团队对计算中大量的指令操作充分，开发了易用简洁的，。

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